Mecanismos que afectan al DNA
Inducción de DNA polimerasas tendientes a error
HCV induce la expresión de las DNA polimerasas tendientes a error ζ y ι, que son menos rigurosas a la hora de replicar el DNA y aumentan la probabilidad de introducir una mutación durante la replicación.
Activación de citidina desaminasa (AID)
HCV también sobreactiva la citidina desaminasa inducida por activación (AID), enzima con un papel importante en la hipervariabilidad de las cadenas de Ig, mediante la desaminación de citosina.
De forma normal, AID causa mutaciones en genes activamente transcritos con tencia a mutar pares de base dG·dC [10]. Sin embargo, se ha observado que HCV aumenta la activación de AID, provocando así que cause mutaciones dG·dC descontroladas que podrían ser perjudiciales si afectan a genes relacionados con el control del ciclo celular.
Producción de óxido nítrico (NO)
La infección por HCV induce la producción de óxido nítrico (NO) activando el gen inducible NOS (iNOS) mediante proteínas de la cápside vírica y la proteína vírica NS3. El óxido nítrico es un potente mutágeno que causa roturas de doble cadena de DNA (DSB) e induce mutaciones por inestabilidad genómica o reorganizaciones de fragmentos del genoma.
Inhibición de mecanismos de reparación del DNA
HCV también inhibe mecanismos de reparación del DNA, haciendo así que sea más difícil reparar las mutaciones que induce.
Su proteína de la cápside se une a NBS1 e inhibe la formación del complejo de reparación de roturas de DNA MRN (Mre11/NBS1/Rad50), afectando a la activación de ATM (Ataxia-telangiectasia mutada). La función de ATM es detectar roturas de doble cadena de ADN para reclutar enzimas de reparación del DNA, por lo tanto si su función esta siendo afectada por HCV, se inhibe la unión de esta rotura, causando inestabilidad genómica y mutaciones, aumentando la posibilidad de derivar en cáncer.
Producción de ROS
HCV desregula la producción de ROS (especies reactivas de oxigeno), un agente mutágeno que causa estrés oxidativo en la célula huésped y oxida algunas bases del DNA, especialmente la guanina. De esta manera, induce mutaciones directamente tanto en el DNA nuclear como mitocondrial. [11]
El mecanismo por el cual aumenta la producción de ROS es el siguiente:
- La proteína de cápside de HCV se puede asociar a las membranas de las mitocondrias, alterando la cadena de transporte de electrones y sistemas de antioxidantes de estas, produciendo que aumente la producción de ROS por la fosforilación oxidativa de las mitocondrias. [11]
Sin embargo, HCV también aumenta la expresión de ROS de otras maneras:
- La sobreexpresión de proteína viral NS5A induce la liberación de calcio del retículo endoplasmático de la célula huésped, el cual es reabsorbido por las mitocondrias, y provoca un aumento en la producción de ROS.
HCV también produce inflamación persistente mediante la acumulación de linfocitos en el hígado y la producción de diversas citoquinas como LTα y LTβ, relacionadas con el desarrollo carcinoma hepatocelular (HCC). Esta inflamación crónica aumenta la producción de ROS por estos linfocitos en el hígado, aumentando la probabilidad de padecer HCC. [11]
ROS, además de causar oxidación de bases del DNA produciendo mutaciones, también tiene otros modos de causar cáncer. ROS se puede asociar a la vía de transducción de señales TGF-β, activando la fibrogénesis de células hepáticas estrelladas. Además, TGF-β está implicado en transiciones epitelial-mesenquimática, proceso que llevan a cabo muchas células epiteliales para transformarse en tumorales. [11]